Hoe kunnen we al deze ‘gist-praat’ vertalen naar andere dieren, of naar onszelf? Studies met vliegen, wormen en zelfs muizen en apen wijzen allemaal naar Sir2 en aanverwante genen als de belangrijkste factoren waardoor energie restrictie een effect heeft op de levensduur. Helaas is het vrijwel nooit zo eenvoudig, en al helemaal niet als het om zoogdieren gaat. Veroudering brengt allerlei problemen met zich mee: kanker en weefseldegeneratie, wat in hersenweefsel kan leiden tot de ziekte van Alzheimer of Parkinson. Verder gaat als gevolg van het overgewicht dat met de jaren komt de kans op hart- en vaatziektes, beroertes en diabetes omhoog. Daarnaast wordt de stofwisseling minder efficiënt terwijl steeds meer cellen uit zichzelf afsterven (ze worden apoptotisch). Wanneer bij zoogdieren het verouderingsproces tot staan moet worden gebracht moeten er dus verschillende levensprocessen tegelijk worden aangepakt. Hoe doen die Sir2-eiwitten dat toch?

We weten dat de werking van SirT1 (de zoogdier-versie van Sir2) bij zoogdieren complexer is dan Sir2 bij gist. Het eiwit verwijdert acetylgroepen van histonen, maar tegelijkertijd zet het ook andere processen die veroudering tegengaan in werking. Hoge concentraties belemmeren de werking van het bekende tumorsuppressiegen p53, Ku70 en ook Forkhead box (FOX) eiwitten, wat leidt tot minder celsterfte. Dit is geen probleem voor zenuwcellen omdat deze cellen toch niet meer delen, maar voor snel delende cellen is dit zeer gevaarlijk.

Als je de celdood vermindert, wordt het moeilijker om van kwaadaardige kankercellen af te komen. Bijkomende hormonale effecten van SirT1 kunnen dit risico misschien ook weer afzwakken, maar dat is nog niet helemaal duidelijk. En om het nog verwarrender te maken; SirT1 kan celdood ook juist in gang zetten in sommige immuuncellen (via NF-kappaB), waardoor een al te schadelijke ontstekingsreactie in toom wordt gehouden. Daarnaast kan het vetreserves mobiliseren door de PPAR-gamma receptor te blokkeren. Dit effect kan in combinatie met verlaagde insuline productie, verhoogde insuline gevoeligheid en IGF-1 (insuline groeifactor 1) de ontwikkeling vertragen van aan veroudering gerelateerde ziekten, zoals obesitas, diabetes en verschillende hart- en vaatziekten .

Naast SirT1 zijn er nog zes andere menselijke eiwitten van de Sir2-familie bekend. Van SirT4,5,6 en 7 is niet zoveel bekend, maar van SirT2 en SirT3 wordt gedacht dat ze de levensduur verlengen. Ze zorgen voor een verlaging van de productie van vrije radicalen, zodat de energiecentrales van de cel (de mitochondriën) beter werken, en ze verbeteren de stressbestendigheid van de cel doordat schade van zuurstofradicalen beter wordt gerepareerd en zenuwcellen beter worden beschermd. Dit zijn slechts enkele voorbeelden van de processen waarbij Sir2-eiwitten een rol spelen.

Van de epigenetica van Sir2-eiwitten is nog maar weinig bekend, maar het lab van Danny Reinberg (New York University Medical School) heeft aangetoond dat SirT1 betrokken is bij het opsluiten van DNA in een compacte vorm van chromatine die heterochromatine wordt genoemd. SirT1 is ook betrokken bij fouten in het epigenetische systeem die zijn waargenomen bij de ontwikkeling van prostaatkanker. SirT2 komt vooral in actie tijdens de celdeling, als chromosomen zich verkorten en verdikken.